Silenzio il cromosoma che causa la sindrome di Down

Silenzio il cromosoma che causa la sindrome di Down

Gli scienziati della University of Massachusetts School of Medicine negli Stati Uniti sono i primi a dimostrare che una forma naturale di off pulsante del cromosoma X può essere in grado di essere deviato per neutralizzare il cromosoma responsabile della trisomia del cromosoma 21, noto anche come sindrome di Down, una malattia genetica caratterizzata da declino cognitivo, una scoperta pubblicata sulla rivista Natura.

La scoperta fornisce la prima prova che il difetto genetico sottostante responsabile della sindrome di Down può essere soppresso nelle cellule coltivate (in vitro), spianando la strada per studiare la patologia e identificare la in tutto il genoma coinvolto nel disturbo. In questo modo, può aiutare a migliorare la comprensione degli scienziati della biologia di base alla sindrome di Down e un giorno stabilire potenziali obiettivi terapeutici per le terapie future.

“L’ultimo decennio ha visto grandi passi avanti negli sforzi per correggere i disturbi del singolo gene, dalle cellule in vitro e in diversi casi di avanzamento in vivo e studi clinici,” ha detto l’autrice principale Jeanne B. Lawrence Lawrence , Professore di Biologia cellulare e Sviluppo presso l’Università del Massachusetts.

“Al contrario, la correzione genetica di centinaia di geni in un intero cromosoma in più è rimasta fuori dal regno delle possibilità. La nostra speranza è che per le persone che convivono con la sindrome di Down, questo test apra nuove entusiasmanti strade per lo studio delle malattie e porti alla considerazione della ricerca sul concetto di terapia cromosomica in futuro”, aggiunge .

Gli esseri umani nascono con 23 coppie di cromosomi, tra cui due cromosomi sessuali, per un totale di 46 in ogni cellula. Le persone con sindrome di Down sono nate con tre (e non due) copie del cromosoma 21, e questa “trisomia 21” causa disabilità conoscitiva, insorgenza precoce dell’Alzheimer, un aumentato rischio di leucemia infantile, difetti cardiaci e immunitari e disfunzione del sistema Endocrino. A differenza dei disturbi genetici causati da un singolo gene, la correzione genetica di un intero cromosoma nelle cellule trisomiche è stata impossibile, anche nelle cellule coltivate.

Sfruttando il potere dei geni dell’RNA chiamato XIST, che è tipicamente responsabile di “spegnere” uno dei due cromosomi X trovati nei mammiferi femminili, gli scienziati in questa ricerca hanno dimostrato che la copia extra del cromosoma 21 responsabile La sindrome di Down può essere silenziata in laboratorio utilizzando cellule staminali derivate dal paziente.

La funzione naturale del gene XIST, che si trova sul cromosoma X, è quella di silenziare efficacemente uno dei due cromosomi X nelle cellule femminili, rendendo l’espressione di geni collegati all’X simile a quella degli uomini, che hanno un solo cromosoma X. Gli XIST si verificano all’inizio dello sviluppo di uno dei due cromosomi X della femmina, e poi questo RNA unico “dipinge” il cromosoma X e modifica la sua struttura in modo che il suo DNA non possa essere espresso per produrre proteine e altri componenti , che rende inattiva la maggior parte dei geni sul cromosoma extra.

Lawrence e la sua collega Lisa Hall, assistente docente di ricerca di Cell and Development Biology presso UMMS, sono stati motivati dall’idea che questo effetto potrebbe essere replicato su un cromosoma supplementare di 21 nelle cellule trisomiche e Jun Jiang, anche lui professore di Cell and DevelopmentAl Biology presso UMMS, ha lavorato con loro per avviare un progetto di ricerca in cui inserire il gene XIST in un cromosoma 2.

Questi esperti hanno lavorato per farlo in cellule staminali pluripotenti indotte derivate da cellule fibroblaste donate da un paziente con sindrome di Down perché le cellule staminali hanno la speciale capacità di formare diversi tipi di cellule Corpo. Il suo lavoro ha dimostrato che il grande gene XIST potrebbe essere inserito in una posizione specifica sul cromosoma utilizzando la tecnologia nucleasi del dito di zinco (FN), uno strumento chiave fornito dai collaboratori di Sangamo un’azienda biotecnologica con sede a Richmond, California.

Inoltre, l’RNA, dal gene XIST inserito, ha soppresso efficacemente i geni in tutto il cromosoma extra, restituendo i livelli di espressione genica a livelli quasi normali e silenziando efficacemente il cromosoma. Questa scoperta apre diverse nuove strade per studiare la sindrome di Down in modi che non erano possibili, poiché la determinazione delle patologie cellulari sottostanti e dei percorsi genici responsabili della sindrome sono stati in precedenza difficili da studiare complessità della malattia e la normale variazione genetica ed epigenetica tra persone e cellule.

Per esempio, alcuni studi precedenti hanno suggerito che la proliferazione cellulare in pazienti con sindrome di Down può essere influenzata, ma le differenze tra le persone e le linee cellulari rendono difficile concludere questo in modo definitivo. Controllando l’espressione del gene XIST, Lawrence e i suoi colleghi sono stati in grado di confrontare colture altrimenti identiche di cellule con sindrome di Down, con e senza espressione del cromosoma in più, dimostrando che le cellule con sindrome di Down hanno difetti in la proliferazione cellulare e la differenziazione delle cellule neurali, entrambe invertite mettendo a tacere un cromosoma 21 grazie a XIST.

“Questo mette in evidenza il potenziale di questo nuovo modello sperimentale per studiare una serie di questioni diverse in diversi tipi di cellule umane e nei modelli di topi con sindrome di Down”, ha sottolineato Lawrence. “Ora disponiamo di un potente strumento per identificare e studiare le patologie cellulari e i percorsi direttamente interessati dalla sovraespressione del cromosoma 21”, ha aggiunto, che con i suoi colleghi ora utilizza questa tecnologia per verificare se la “terapia cromosomica” può correggere le patologie osservate nei modelli murini della sindrome di Down.

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